GÉNÉTIQUE ET ENVIRONNEMENT DANS LE TDAH (2) : GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE

Dr Joaquín Díaz Atienza

Mise à jour en février 2025

INTRODUCTION

Suite à l’effet thérapeutique positif des psychostimulants dans le TDAH, ainsi qu’aux études menées sur des jumeaux et des familles, plusieurs axes de recherche ont été développés en génétique moléculaire du TDAH. Le système le plus étudié, pour des raisons évidentes, est le système dopaminergique , bien que de nouvelles pistes de recherche se soient récemment ouvertes concernant les systèmes noradrénergique et sérotoninergique . Enfin, des progrès significatifs sont réalisés dans l’étude des gènes liés à la plasticité cérébrale et à d’autres systèmes de neurotransmission.

Des études animales et humaines ont mis en évidence une dérégulation des systèmes catécholaminergiques dans les cortex frontostriatal, frontocérébelleux, préfrontal, des ganglions de la base, temporal et pariétal. Cependant, la diversité des méthodologies employées a engendré des erreurs de type I et de type II, ainsi que des erreurs de classification, rendant parfois difficile l’évaluation de la spécificité et de la généralisation des résultats.

Bien que certains gènes aient été associés au TDAH, tels que 5p13, 14q12 et 7p11. Des méta-analyses récentes ont provisoirement confirmé l’implication d’un locus sur le chromosome 16. On peut dire que l’enthousiasme initial des chercheurs a laissé place à une plus grande prudence quant au rôle déterminant attribué à la génétique dans le TDAH. Il s’est avéré que cette découverte est plutôt peu spécifique.

1. SYSTÈME DOPAMINERGIQUE

A) Récepteurs de la dopamine

Comme indiqué précédemment, en raison des résultats positifs du méthylphénidate, ce système est le plus étudié. Cependant, les recherches menées à ce jour sur les différentes variantes montrent un faible effet, atteignant à peine un odds ratio (OR) de 1,3, une valeur très faible (30 %).

1. Gène du récepteur de dopamine D4 (DRD4).

On peut affirmer qu’il s’agit du gène le plus étudié. Plus de 30 méta-analyses ont mis en évidence un risque accru de TDAH associé à l’ allèle DRD4-7r (7 répétitions) , bien que ce risque accru soit modéré (OR : 1,34, soit 34 %).

Sur le plan fonctionnel, cet allèle semble modifier le codage du récepteur de la dopamine, le rendant moins sensible à cette neurotransmetteur . Les recherches établissant un lien entre le variant DRD4-7r et les corrélats neurocognitifs ont donné des résultats contradictoires. Bien que des tentatives aient été faites pour l’associer à la capacité attentionnelle plutôt qu’à l’hyperactivité et à l’impulsivité, cela n’a pas été systématiquement confirmé. L’allèle 7r serait davantage lié aux aspects comportementaux qu’aux déficits cognitifs. Il a également été associé à la structure neuroanatomique , et plus précisément à un volume réduit du cortex préfrontal supérieur, du cortex cérébelleux, du cortex orbitofrontal, du cortex préfrontal inférieur et du cortex pariétal postérieur.

Les porteurs de l’allèle 7r et de ces anomalies structurelles auraient un pronostic plus défavorable et la présence comorbide de troubles du comportement.

Des recherches ont également été menées sur l‘interaction gène x gène. Les recherches, axées principalement sur l’interaction entre DRD4-7r et l’allèle DAT1-10r (10 répétitions), ont montré que l’hétérozygotie pour DRD4-7r et DAT1-10r est plus fréquente chez les enfants atteints de TDAH que chez leurs apparentés sains. Cette interaction a également été associée à un QI plus faible. Cependant, la plupart des chercheurs estiment que les interactions gène-gène restent incertaines et nécessitent des investigations complémentaires.

2. Autres récepteurs de dopamine

Les résultats ont été variables . Les éléments suivants ont été étudiés :

• DRD5.
• DRD1 : qui modulerait la mémoire de travail et la capacité attentionnelle.
• Polymorphisme nucléotidique simple (SNP) dans DRD1 et âge de présentation.
• Deux polymorphismes de la région 5′ non traduite et un marqueur de la région 3′ non traduite ont été associés au risque de TDAH.
• Le DRD2 et le DRD3.

B) Gène du transporteur de dopamine (DAT1/SLC6A3)

Le gène du transporteur de dopamine s’exprime dans le striatum et le noyau accumbens. Les allèles les plus fréquents du gène DAT1 sont l’allèle à 9 répétitions (440 pb), présent à 23,4 %, et l’allèle à 10 répétitions (480 pb), présent à 71,9 %. L’allèle 10r est très probablement lié à l’expression accrue du gène du transporteur de dopamine dans la région mésolimbique.

Bien que la plupart des recherches établissent un lien entre le gène DAT1 et le TDAH, certaines études ont abouti à des conclusions négatives. Ces résultats contradictoires ont mis en lumière des points intéressants :

• Des différences interethniques ont été observées dans l’association entre le gène DAT1 et le TDAH. Plus précisément, il semble exister une forte association chez les Européens et une association faible chez les Asiatiques, l’allèle 10r étant plus fréquent chez les Européens et l’allèle 9r chez les Asiatiques.
• Il semblerait que la mutation DAT1-10r n’augmente le risque qu’en présence d’autres variants génétiques fonctionnels. Dans ce sens, certaines études suggèrent que l’augmentation du risque est liée à la présence simultanée des allèles DAT1-10r et DAT1-6r, tandis que d’autres chercheurs estiment que c’est l’haplotype 9-6, et non 10-6, qui est associé au TDAH.
• Pour d’autres, il n’y aurait d’association entre le TDAH et le DAT1 qu’en présence de troubles du comportement.

Compte tenu des résultats contradictoires trouvés dans la littérature scientifique, on insiste aujourd’hui fortement sur la nécessité de poursuivre les recherches en utilisant une méthodologie qui intègre de vastes bases de données comprenant des variables telles que la race, les changements cliniques liés à l’âge, les différences entre les sexes, les interactions G x A et G x G, et l’influence de la comorbidité.

Bien que nous n’en soyons qu’aux prémices, contrairement à certaines affirmations, ces découvertes génétiques donnent naissance à une nouvelle discipline : la pharmacogénomique, qui consiste à appliquer la génétique à l’étude des réponses individuelles aux médicaments. À cet égard, certains chercheurs ont établi un lien entre la réponse aux psychostimulants et la présence de l’allèle DAT1-10r ou 9r chez les individus.

C)Autres gènes dopaminergiques

Ils ont été associés au TDAH :

• Décarboxylase de la dopamine (DDC) : Certaines études confirment la relation, tandis que d’autres ne l’ont pas confirmée.
• Le polymorphisme TaqI du gène de la dopamine bêta-hydroxylase (DBH) , en particulier l’allèle A2, chez certains patients et l’allèle A1 chez d’autres.
• Le polymorphisme Val/Met du gène de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) au codon 153.
• Le gène du MAO-A et MAO-B. Cela expliquerait pourquoi les inhibiteurs de la MAO étaient prescrits pour le TDAH.

2. SYSTÈME NORADRÉNERGIQUE

Compte tenu de l’action thérapeutique de certains agents noradrénergiques dans le TDAH et de la participation de la noradrénaline à la mémoire de travail, aux mécanismes attentionnels et à d’autres fonctions exécutives, ce système a été lié à la pathogenèse du TDAH.

Ainsi, les gènes qui codent pour le transporteur de noradrénaline (NET1/SLC6A2)déjà les récepteurs alpha 2A et 2C (ADRA2A et ADRA2C).

Les gènes pour les récepteurs alpha 1-A et 1B codés par ADRA1 A et ADRA 2B, ainsi que par les récepteurs bêta 1 et 2 (ADRB 1 et ADRB 2). Cependant, les résultats positifs sont aussi nombreux que ceux qui n’ont pas permis de trouver une relation.

Par la suite, d’autres recherches ont suggéré que certaines variations dans le transporteur de noradrénaline. Elles pourraient s’exprimer en présence de certaines variantes du gène codant pour la COMT et, d’autre part, elles ont été découvertes les variantes du NET1/SLC6A2 fortement associés au TDAH. 

Enfin, des variantes du gène du récepteur adrénergique alpha 2A (ADRA2A) ont été découvertes dont l’action se manifeste principalement par des symptômes d’hyperactivité et d’impulsivité.

En conclusion, le système noradrénergique est un domaine en plein développement qui nécessite des recherches plus approfondies.

3. SYSTÈME SÉROTONÉRGIQUE

A) Gène codant pour le transporteur de sérotonine

Compte tenu de ce que nous savons du rôle de la sérotonine dans l’impulsivité et le contrôle des impulsions, certaines pistes de recherche ont été initiées afin d’établir le type de relation qui pourrait exister entre ce neurotransmetteur et le TDAH.

Les gènes les plus étudiés sont ceux qui codent pour le transporteur de sérotonine, 5HTT/SLC64A, aux récepteurs 1B et 2A (HTR1B et HTR2A), à l’un des dopamine décarboxylase (DDC) et tryptophane hydroxylase (TPH2).

L’une des méta-analyses soutient qu’il existe une association entre une insertion/délétion de 44 paires de bases dans un gène (5-HTTLPR) situé dans la région promotrice du transporteur de sérotonine (5-HTT/SLC64A). Cette insertion/délétion donnerait naissance à des allèles courts et longs codant pour un transporteur fonctionnellement plus actif, responsable de la pathogenèse du TDAH (OR : 1, 3, 30 %). Comme pour d’autres découvertes, certaines études ont confirmé cette hypothèse, tandis que d’autres l’ont infirmée.

Cependant, il a également été constaté que le 5-HTTLPR n’est présent que lorsqu’il est associé au polymorphisme de l’intron 2 (Stin2), et c’est ce polymorphisme qui produit l’association avec le TDAH.

B) Gène du récepteur de la sérotonine

Là aussi, on constate des résultats contradictoires. En résumé, les plus étudiés sont : Les gènes HTR1B et HTR2A.

Outre les gènes liés au transporteur et au récepteur de la sérotonine, d’autres ont été étudiés, tels que le gène de la tryptophane hydroxylase 2 (TPH2) et le gène DDC qui intervient dans la transformation du 5-hydroxytryptophane en sérotonine.

4. AUTRES GÈNES

Cette section ne traite pas de l’ensemble des axes de recherche en cours, mais seulement de quelques-uns, dans le seul but de démontrer que le sujet de la génétique et de sa relation avec le TDAH est loin d’être clos. Voici quelques gènes :

• Protéine associée au synaptosome de 25 000 Da (SNAP25).
• Récepteur nicotinique de l’acétylcholine alpha 4 (CHRNA4).
• Récepteur du glutamate (NMDA)
• Facteur de croissance nerveuse (NGF) et son récepteur (NGFR).
• ETC…..

Dans le prochain article, nous pourrons aborder plus précisément l’interaction gène-environnement dans la TD